Статины — препараты от холестерина в лечении атеросклероза

Статины (ингибиторы редуктазы ГМГ-коэнзима А) — это группа лекарств, которые уменьшают образование холестерина в печени и являются наиболее активными из известных к настоящему времени гипохолестеринемических средств, иными словами — это препараты для снижения холестерина. В рандомизированных клинических исследованиях продемонстрирована их высокая эффективность по снижению холестерина и ЛПНП. Польза статинов очевидна, так как в подобных исследованиях наблюдали снижение частоты повторных инфарктов, нестабильной стенокардии, внезапной смерти на 25- 40%. Снижалась смертность и от всех других причин.

Основные эффективные статины (препараты), применяемые в России:
• ловастатин
• симвастатин
• правастатин
• аторвастатин
• флувастатин
• розувастатин

Статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин более липофильны, в то время как аторвастатин, розувастатин, правастатин и флувастатин более гидрофильны. Период полувыведения статинов не превышает 2 часов, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает 12 часов, с чем, вероятно, связано их более интенсивное влияние на снижение холестерина и ЛПНП.

Механизм действия статинов

Статины подавляют (ингибируют) активность фермента — ГМГ КоА-редуктазы, который участвует в синтезе холестерина в клетке. Снижение активности фермента приводит к уменьшению образования эндогенного холестерина. Снижение холестерина в клетке печени (как и его повышенное расходование на образование желчных кислот) требует увеличения потребления его и крови. Это достигается благодаря синтезу большого числа рецепторов для ЛПНП, приводящему к повышенному извлечению ЛПНП из крови. Рецептор, связывающий ЛПНП, связывает и ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания как ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, но не приводит к снижению внутриклеточного содержания холестерина.

Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают так называемыми плейотропными эффектами, не связанными с гиполипидемической активностью.

Доказанные нелипидные эффекты статинов:
• положительное влияние статинов на функцию эндотелия. Этот эффект проявляется даже при применении малых доз статинов и не требует продолжительного срока лечения
• снижение С-реактивного белка, количества макрофагов, провоспалительных цитокинов и продукции кислородных радикалов — то есть противовоспалительное действие, как при асептическом, так и при инфекционном характере воспаления
• подавление пролиферации гладкомышечных клеток
• уменьшение гипертрофии левого желудочка
• предупреждение окислительной модификации ЛПНП
• предупреждение послеоперационного тромбоцитоза, который является предиктором тромботических осложнений
• подавление агрегации тромбоцитов
• стабилизация фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки
• активация фибринолиза
• предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых изменений
• предотвращение остеопороза и переломов костей
• снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней
• иммуномоделирующее действие

Таким образом, при приеме статинов уменьшается объем атеросклеротической бляшки, уплотняются ее структуры, предотвращается повреждение капсулы и развитие тромбоза.

Статины назначают однократно, в вечернее время, ввиду того, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Безопасные дозировки статинов, порядок их назначения и ожидаемый эффект представлены в таблице ниже.

Тактика лечения статинами

При назначениии статинов врач должен:
• Выяснить, принимал ли больной статины ранее и если да, то какова была переносимость этого препарата
• Выяснить, принимает ли больной препараты, которые нежелательно сочетать с приемом статинов: иммунодепрессанты и противогрибковые препараты, относящиеся к азолам (кетоконазол, интраконазол) для системного применения (возможно развитие миопатии с рабдомиолизом и почечной недостаточности), фибраты (комбинация со статинами увеличивает риск миопатий), никотиновая кислота (эндурациин, сочетать осторожно, так как повышается риск развития миопатии и гепатита), антибиотики-макролиды (комбинация со статинами увеличивает риск миопатий), непрямые антикоагулянты (варфарин) в сочетании со статинами требуют более тщательного контроля МНО, так как способствуют дополнительному его повышению, дигоксин со статинами сочетать очень осторожно (возможно умеренное повышение дигоксина в крови)
• Выяснить, имеются ли какие-либо заболевания или клинические симптомы, препятствующие назначению статинов больному: заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз неясной этиологии, миопатии, беременность, лактация, любое острое заболевание, требующее применения препаратов, не сочетающихся с приемом статина, повышенная чувствительность к статинам
• Определить у пациента уровни ACT и АЛТ: они не должны превышать более чем в 2 раза верхний предел нормы до начала приема статинов. Если обнаружено повышение АЛТ и ACT выше указанных границ без клинических симптомов, необходимо перепроверить биохимические анализы крови через 2 недели
• Пациент должен быть информирован о целях назначения статинов и его возможных побочных эффектах, так как прием этих препаратов должен быть длительным, в течение многих лет, в идеале — постоянно
• При отсутствии противопоказаний назначается статин в начальной дозе 10-20 мг 1 раз в сутки (в вечернее время). У пациентов с выраженными нарушениями функции почек и пациентов, принимающих циклоспорины, начальная доза статинов — 5 мг/сут, но не выше 10 мг

Через 4-6 недель после приема начальной дозы необходимо проверить анализ крови на липиды и биохимические параметры (ACT, АЛТ и КФК).

При получении результата анализа крови на липиды, АСТ, АЛТ и КФК:
• при достижении целевых уровней ХС-ЛПНП, нормальных биохимических параметрах и хорошей переносимости препарата продолжать лечение в прежней дозе под контролем липидов, трансаминаз и КФК (анализы повторить через 4-6 недель, затем через 3 месяца)
• при недостижении целевых уровней ХС-ЛПНП при отсутствии нарушений в биохимических параметрах и хорошей переносимости дозу препарата можно увеличить (повторить анализ крови на липиды, ACT, АЛТ, КФК через 4-6 недель)
• при достижении целевых уровней ХС-ЛПНП, но с повышением уровня ACT, АЛТ выше верхней границы нормы в 3 раза и более — продолжать лечение в половинной дозе и повторить биохимические анализы через 2 недели. При снижении активности печеночных ферментов через 2 недели можно вернуться к прежней дозе. Если уровень ферментов сохраняется повышенным после прекращения приема статинов, необходимо искать другие причины дисфункции печени
• при устойчивом характере повышения АЛТ, ACT в 3 и более раз больше верхнего предела, а КФК в 10 раз и более и/или появления признаков миопатии (даже без заметного повышения КФК) прием статинов прекратить и в дальнейшем контролировать биохимические параметры до их нормализации

Дженерики статинов

При назначении статинов приходится учитывать и стоимость лечения. Оригинальные препараты дорогостоящие и доступны не всем категориям больных. Стоимость дженериков статинов существенно ниже оригинальных препаратов. В настоящее время в России зарегистрированы дженерические статины, которые прошли пострегистрационные испытания и разрешены Фармакологическим комитетом к клиническому применению.

В следующей таблице показано какие статины (оригинальные препараты) соответствуют дженерикам.

Побочные эффекты (вред) применения статинов

Статины избирательно действуют в печени. Поэтому изредка наблюдаются признаки нарушения деятельности этого органа. Они выражаются в изменении некоторых лабораторных показателей (увеличение активности трансаминаз). Показатели нормализуются после прекращения применения препаратов. Необходимо регулярно контролировать диализы крови и при повышении трансаминаз уменьшать дозу препарата, а при повышении их в три раза и более по сравнению с нормой — пересмотреть терапию. Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином, например, вместо аторвастатина назначить флувастатин или правастатин.

Все применяемые в клинической практике лекарства этой группы способны вызвать изменения мышц. Происходит это редко, но не считаться с этим нельзя. В легких случаях в анализах крови обнаруживается повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). В более тяжелых — болезненность (миалгии), мышечная слабость, общее недомогание, повышение температуры тела, повышение уровня креатининфосфокиназы в несколько раз по сравнению с нормой. В легких случаях следует уменьшить дозу препарата, в тяжелых — временно прекратить прием препарата или пересмотреть терапию.

Наиболее опасное осложнение терапии статинами — рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев, который сопровождается повышением уровня КФК более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии. В этом случае для лечения осложнения применяют экстракорпоральные методы очистки крови: плазмаферез и гемодиализ.

Изредка наблюдаются расстройства сна и желудочно-кишечные расстройства, в частности, дизбактериоз, поэтому необходимо с осторожностью применять статины при хроническом колите. Однако все эти осложнения возникают крайне редко и на сегодняшний день статины признаны наиболее безопасной группой лекарственных средств.